Характеристика системы свертывания крови

В свертывающую систему входят около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме. По своей природе они относятся к белкам — протеазам и неферментным белкам. Неотъемлемым фактором свертывания являются ионы кальция и 3-й тромбоцитарный фактор.

Факторы свертывания крови вырабатываются организмом в неактивном состоянии. Если факторы из неактивных (проферментов) становятся активными ферментами, к их обозначению добавляется буква “а” (например, Х — неактивная форма фактора свертывания X, Ха—его активная форма). Если активным действием начинает обладать один из фрагментов фактора, к нему тоже добавляется буква “а”.

Международный комитет по гемостазу и тромбозу присвоил арабскую нумерацию тромбоцитарным и римскую — плазменным факторам

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фактор I — фибриноген — гликопротеин с молекулярной массой около 340000 дальтон, состоящий из 2946 последовательных аминокислот, и представляет собой димер, в каждой единице которого содержатся три полипептидные цепи, соединенные дисульфидными мостиками. 
Фактор I в том виде, в каком он вырабатывается паренхиматозными клетками печени и поступает в кровь, называется фибриногеном А, в отличие от фибриногена В, который осаждается из плазмы витамином К (производным b -нафтохинона). Под действием тромбина фибриноген превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество (субстрат) тромба (сгустка). 
В результате увеличения концентрации фибриногена в крови резко повышаются СОЭ, вязкость крови, но не усиливается гемокоагуляция. Уменьшением количества фибриногена А ниже 1 г/л иногда обусловлены кровотечения только из-за недостатка фибриногена (гипофибриногенемия). 
Гипо- и афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена в крови) бывают врожденными и приобретенными. Встречается и дисфибриногенемия — состояние, когда под действием тромбина фибриноген крови не превращается в фибрин вследствие функциональной неполноценности молекулы фибриногена. Приобретенные гипо- и афибриногенемии особенно часто выявляют акушеры и хирурги у больных с развивающимся острым ДВС-синдромом, реже возникновение фибриногенопении связано с тяжелым нарушением функции печени. 
Фибриноген А не осаждается b -нафтолом, 50 % раствором этанола и протамином в небольших концентрациях. 
Фибриноген под влиянием тромбина превращается в фибрин по типу протеолитического дробления молекулы фибриногена. Вначале тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 2 пептида А, образуя дез-А-мономеры фибрина (неполноценные мономеры фибрина). Затем отщепляются 2 пептида В и возникают дез-АВ-мономеры, или полные мономеры фибрина. 
Фибринопептиды А иногда появляются в циркулирующей крови, что свидетельствует либо о ранних этапах развития ДВС, либо о латентно протекающем внутрисосудистом свертывании крови в нормальных условиях. 
Оставшаяся молекула фибриногена — фибрин-мономер. Эта молекула приобретает способность соединяться с себе подобными и образовывать фибрин-полимер, который представляет гель (или сгусток). Сборка мономеров фибрина проходит этапы формирования димеров, из которых при продольном и поперечном сшивании образуются полимеры фибрина — протофибриллы, а затем нити фибрина. Тромб из такого фибрина легко растворяется фибринолизином и потому не может обеспечить полноценный гемостаз. Это нередко бывает причиной кровоточивости и плохого заживления ран. Подобный фибрин называется растворимым (фибрин S, soluble). Полноценным, то есть устойчивым к фибринолизину, он может стать под действием фибриназы (фактоpa XIIIa). Образовавшийся фибрин называется нерастворимым фибрином (фибрин I, insoluble).

 

Фактор II— протромбин — относится к эуглобулинам. Под действием протромбиназы образуются a-, b- и g -тромбины. a -тромбин обладает сильной свертывающей активностью в отношении фибриногена, но быстро нейтрализуется антитромбином III. b -тромбин резистентен по отношению к гепарину и AT III. g-тромбин не имеет свертывающей активности, но ему присуще эстеразное и фибринолитическое действие (Р. Machowich et al., 1976). 
Фактор II cинтезируется в печени при участии витамина К. Если нарушается функция печени, концентрация протромбина в крови снижается. Уровень протромбина, или его функция, снижается при эндо- или экзогенной недостаточности витамина К, когда синтезируется неполноценный протромбин (белки PIVKA). 
Скорость свертывания крови нарушается лишь при уменьшении концентрации протромбина ниже 40 %. 
Повышенный уровень фактора II способствует развитию тромбозов. Как правило, гиперпротромбинемия остается фактором риска, если появляется активная протромбиназа, снижаются активность антитромбина III и гепарина, а также угнетен фибринолиз.

Существенной особенностью факторов протромбинового комплекса является зависимость их активности от участия в их синтезе витамина К.

 

Фактор III — тканевый тромбопластин (неактивная тканевая протромбиназа, апопротеин С—термостабильный липопротеид). Разрушается при 75 °С. Его много в легких, тканях мозга, сердца, кишечника, матки, в эндотелии. Он, в основном, участвует в локальном гемостазе. При контакте с плазменными факторами (VIIa, IV) способен активировать фактор Х (это внешний путь формирования протромбиназы). Из форменных элементов тканевый тромбопластин могут синтезировать только моноциты (3. С. Баркаган, 1986).

 

Фактор IV — ионы кальция — имеет первостепенное значение для активации протромбиназы и превращения протромбина в тромбин. Ускоряет фибриноген-фибриновую реакцию. Ионы кальция необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью клеток. У здоровых людей фактор IV определяется в концентрации 0,8—1,75 ммоль/л. 
Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Без кальция нарушается агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

 

Фактор V — проакселерин, лабильный фактор, или Ас-глобулин,— образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX и X), его синтез не зависит от витамина К. Термолабилен, не адсорбируется сернокислым барием. В хранящейся цитратной плазме фактор V разрушается при +4 °С за 2 нед, при 37 °С — за 48 ч. В оксалатной плазме интенсивность этого процесса удваивается. Проакцелерин плохо сохраняется в консервированной крови. Он необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы, при этом заметно активирует фактор X, и для превращения протромбина в тромбин, когда в комплекс включаются фактор Ха, Са2+и фосфолипид. Во время свертывания крови фактор потребляется, как и фактор II, поэтому в сыворотке не обнаруживается. В случаях дефицита фактора V в различной степени нарушаются внешний и внутренний пути образования протромбиназы. В коагулограмме это, прежде всего, выражается удлинением протромбинового времени (снижением протромбинового индекса), нарушением теста генерации тромбопластина, каолин-кефалинового и аутокоагуляционного тестов. Тромбиновое время остается в пределах нормы. После добавления ВаSO4-плазмы здорового человека, содержащей фактор V, эти изменения корригируются и названные выше тесты нормализуются. 

Фактор VI — акселерин, или сывороточный Ас-глобулин,—активная форма фактора V. В связи с тем что отдельным фактором признается только неактивная, профакторная, форма коагулянта, акселерин исключен из употребления и номенклатуры факторов свертывания.

 

Фактор VII — проконвертин, или конвертин,—синтезируется в печени при участии витамина К. Долго остается в стабилизированной крови, хорошо переносит нагревание, поэтому называется стабильным фактором. Хорошо адсорбируется сернокислым барием, гидроокисью алюминия, задерживается асбестовыми фильтрами Зейца. Факторы ХII, Ха, калликреин могут превращать фактор VII в VIIa. В основном способствуют образованию тканевой протромбиназы и превращению протромбина в тромбин. Фактор VII в циркулирующей крови активирует фактор X. Это действие усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином. У больных с поражением печени и у подвергаемых лечению антикоагулянтами непрямого действия активность фактора VII снижается. Врожденным недостатком фактора VII обусловлено развитие геморрагического диатеза (болезни Александера). Фактор VII, подобно факторам ХПа, XI, X, IX, Па и калликреину, является сериновой протеазой с аргинин-эстеразной активностью.

 

Фактор VIII — антигемофильный глобулин А, или плазменный тромбопластический фактор А,— относится к сложным гликопротеидам. Место его синтеза точно не установлено. Доказан синтез фактора VIII в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. Антигемофильный глобулин А быстро инактивируется при 20° и 37 °С. Он стабилен несколько часов при +4 °С и несколько недель при —20 °С. Быстро исчезает из консервированной крови. Фактор VIII дольше активен в присутствии цитрата натрия при рН 6,2—6,9, но быстро теряет активность в среде с ЭДТА. Он не адсорбируется на сульфате бария и гидроокиси алюминия. Этим пользуются для отделения фактора VIII от факторов II, VII, IX и X. 
В крови этот фактор циркулирует в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIIIK(коагулирующая единица), VIII-АГ (основной антигенный маркер) и VIII-фВ (фактор Виллебранда, связанный с VIII-АГ). VIII-фВ регулирует синтез коагулянтной части антигемофильного глобулина—VIIIK. 
При свертывании крови фактор VIII остается в неактивном состоянии.

 

Фактор IX — Кристмас-фактор, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент(plasma thromboplastin component— РТС) — адсорбируется сульфатом бария, гидроокисью алюминия и асбестовым фильтром. Хорошо сохраняется в консервированной крови и в замороженной плазме (через 2 мес хранения его остается до 90 %). Относится к ра-глобулинам. 
Фактор IX образуется в печени, поэтому его содержание в крови больных гепатитами, циррозами печени, а также у принимающих производные дикумарина и индандиона уменьшено. 
В процессе свертывания крови фактор IX не потребляется и остается в сыворотке еще в более активном состоянии, чем в плазме. Его гемостатический уровень (25 %) достаточен для выполнения хирургических вмешательств.

 

Фактор Х — фактор Стюарта — Прауэра — гликопротеин с массой молекулы 54200—56000. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К и состоит из двух полипептидных цепей: тяжелой (с молекулярной массой 38000), на которой находится активный центр, и легкой — с остатком карбоксиглютаминовой кислоты, необходимой для присоединения к фосфолипидам. Быстро денатурирует при 56 °С. В консервированной крови при 4 °С сохраняется 2 мес. 
Для обеспечения гемостаза достаточно 10 % фактора X. 
Уровень фактора Х в крови связан с протромбииовым временем. Так, если в крови фактора Х менее 1 %, то протромбиновое время будет более 90 с (при норме 12—14 с), если от 1 до 2 % — около 70—90 с, если же от 2 до 5 % — 40—70 с, а если от 5 до 10 % — 15—40 сек. 
Фактор X активируется трипсином и ферментом из яда гадюки Рассела. Фактор Х трансформируется в Ха под действием солевых растворов с высокой ионной силой. 
Для приобретенного или врожденного недостатка фактора Х характерно удлинение протромби нового времени, нормализующегося “старой” сывороткой, но не BaS04—плазмой (нарушена “внешняя” система). Кроме того, нарушена и “внутренняя” система: удлинено каолин-кефалиновое время, снижено потребление протромбина, изменены тест генерации тромбопластина (ТГТ) и аутокоагулограмма. 
Вследствие врожденного недостатка фактора X, наследуемого по неполному аутосомному типу, возникает болезнь Стюарта — Прауэра, которая встречается как у мужчин, так и у женщин. Наклонность к кровоточивости определяется только у гомозиготных особей. 
Содержание фактора Х снижено в крови больных системным амилоидозом, миеломной болезнью, туберкулезом, с поражениями печени, недостатком витамина К, получающих непрямые антикоагулянты.

 

Фактор XI — РТА (plasma thromboplastin anticedent) — плазменный предшественник тромбопластина, гликопротеин с массой молекулы 160 000. Термолабилен, разрушается при 56 °С. В крови здоровых людей его содержится 50—185 %. На 2/3 остается в плазме после адсорбции гидроокисью алюминия или сернокислым барием. 
В процессе свертывания крови не потребляется, поэтому обнаруживается в большом количестве в сыворотке. Активная форма этого фактора (ХIа) образуется при участии факторов ХIIа, Флетчера и Фитцжеральда — Фложе. Форма ХIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа. Эта реакция осуществляется и трипсином в присутствии ионов кальция. 
Врожденная недостаточность фактора XI наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эта недостаточность выявляется у мужчин и женщин. Кровоточивость в основном отмечается после травм и операций. 
В случаях недостатка фактора XI в коагулограмме больных удлинено время рекальцификации, изменены ТГТ, каолин-кефалиновое время, аутокоагулограмма. В коррекционных пробах тесты нормализуются как нормальной ВаSO4-плазмой, так и сывороткой здорового человека.

 

Фактор XII — фактор контакта Хагемана — соединение с массой молекулы 80 000. Не адсорбируется на сульфате бария, гелях гидроокиси алюминия и фосфата кальция, но хорошо связывается целитом и каолином, сорбируется стеклом. Хорошо сохраняется в консервированной крови. При 4°С половина фактора Хагемана остается в крови более месяца. 
Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место его синтеза не известно. В лабораторных условиях активируется при соприкосновении с поверхностью кварца и стекла, каолина, целита, асбеста, углекислого бария; а в организме — при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином. 

Фактор Хагемана — “инициатор” внутрисосудистой коагуляции, активирует прекалликреины плазмы, которые превращаются в ферменты калликреины, освобождающие кинины, служит активатором фибринолиза. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде фактор Флетчера оказывается наиболее важным активатором фактора Хагемана. 
В крови есть ингибитор активного фактора Хагемана. 
Врожденный дефицит фактора XII наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных с недостатком фактора XII в коагулограмме резко удлиняется время свертывания крови (особенно в силиконированной пробирке), время рекальцификации, каолин-кефалиновое время без клинических признаков кровоточивости. Не сокращается время коагуляции активаторами контактной фазы — каолином, бентонином и другими. Эти показатели коагулограммы нормализуются после добавления ВаSO4-плазмы, прогретой 15 мин при 56 °С.

 

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки — Лоранда — a2-гликопротеид с массой молекулы 300 000 — 340 000. Менее термостабилен, чем фибриноген. 
Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму (XIIIa). В крови здоровых людей его содержится 80—120% (сгусток растворяется за 50—100 с). 10% фибриназы обеспечивают полноценный гемостаз, 2% этого фактора достаточны для остановки кровотечения. 
Активность фактора XIII хорошо сохраняется при —20 °С (лиофилизированные препараты теряют около трети активности за 3 нед). При комнатной температуре активность фермента падает в течение 2—3 дней. В результате прогревания плазмы или сыворотки до 60 °С фибриназа инактивируется за 10 мин. В инкубируемых растворах фибриногена при 40 °С фибриназа разрушается в течение 3 ч. 
Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Если активность фактора XIII снижается, свертки очень быстро распадаются, даже когда фибринолитическая активность крови нормальная. 
Установлено, что снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются. 
У больных с тромбоэмболическими осложнениями, атеросклерозом, у оперированных, родильниц, после введения адреналина, глюкокортикоидов, питуитрина активность фибриназы повышена, а у больных С-авитаминозом, лучевой болезнью, лейкозом, циррозами, лимфомой, с ДВС-синдромами, у перенесших адреналэктомию, после приема непрямых антикоагулянтов ее активность снижена.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин, участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе. 
Если фактора Флетчера нет в организме, нарушается общее время свертывания, хотя факторы I—XIII содержатся в крови в пределах нормы. При этом замедляется внутренняя система активации протромбина во время контакта плазмы со стеклом, каолином и эллаговой кислотой. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX. Тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием фактора XIIa. 
Дефицит фактора Флетчера, подобно недостатку фактора Хагемана, клинически ничем не проявляется.

Фактор Фитцжеральда (Фитцжеральда — Фложе) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI, ускоряя действие на последний фактора XIIa. Фактор стабилен в цитратной плазме, сохраняет свою активность 4 мес при —40 °С. Осаждается с эуглобулиновой фракцией плазмы. Активность фактора снижается наполовину после суточного хранения при 37 °С. 
В процессе свертывания крови этот фактор не потребляется. Его активность не снижается под влиянием непрямых антикоагулянтов. 
Если фактора Фитцжеральда нет в организме, нарушается активация внутренней системы каолином. 
Недостаток фактора Фитцжеральда обнаруживается у больных случайно, потому что у них не бывает геморрагического диатеза.

 

Фактор Виллебранда (VIII:FW, или VIII:фВ) —крупномолекулярный компонент фактора VIIIс молекулярной массой 1 500000—2000000, вырабатывается в эндотелии, выделяется в кровоток, в котором объединяется с коагуляционной частью фактора VIII (VIII:С, VIII:К), образуя полноценный 2-молекулярный комплекс - фактор VIII свертывания, или антигемофильный глобулин А. Часть фактора Виллебранда из эндотелия перемещается в субэндотелий и соединяется там с коллагеновыми волокнами и микрофибриллами, в которых находятся центры для связывания фактора Виллебранда. VIII:фВ несет в себе главный антигенный маркер фактора VIII, обозначаемый как VIIIR:Ag или VIII:АГ. Он также называется ристоцетин-кофактор (RiCoF). VIII:фВ необходим для адгезии тромбоцитов к субэндотелию. Именно через него тромбоциты адгезируются к коллагеновым волокнам и микрофибриллам. Благодаря связыванию VIIIR:Ag —VIII:фВ облегчается распластывание, а не адгезия тромбоцитов. Доказано также, что VIII:фВ стимулирует организм синтезировать коагуляционный компонент фактора VIII (VIII: К).

Тромбоциты, или кровяные пластинки, вырабатываются мегакариоцитами костного мозга. Это безъядерные фрагменты их цитоплазмы. У здорового человека количество тромбоцитов в периферической крови подвержено значительным колебаниям в течение суток—от 150 до 350 • 109/л. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов в норме в пределах 6,9 ± 0,3 дня, при тромбоцитопеническои пурпуре—0,7±0,1 дня. Тромбоциты содержат 11 факторов свертывания пластинок: 

Фактор 1 — тромбоцитарный акцелератор-глобулин, идентичен фактору V 
Фактор 2 – акцелератор тромбина, фибринопластический фактор (ускоряет превращение фибриногена) 
Фактор 3 — тромбоцитарный тромбопластин, частичный тромбопластин 
Фактор 4 — антигепариновый фактор 
Фактор 5 – свертываемый фактор (иммунологически идентичен фибриногену) 
Фактор 6 — тромбостенин 
Фактор 7 — тромбоцитарный котромбопластин 
Фактор 8 - антифибринолизин 
Фактор 9 — фибринстабилизирующий фактор, по действию соответствует фактору XIII 
Фактор 10 — 5-гидрокситриптамин, серотонин 
Фактор 11 – аденозиндифосфат (АДФ)